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    Agentes Trombolíticos
    De maneira global, todos os agentes trombolíticos disponíveis reduzem a mortalidade do infarto agudo do miocárdio (IAM) com supra de ST em cerca 30%, ou seja, taxas em torno de 7% a 10% nos grandes ensaios. Nas revisões de bancos de dados provenientes de comunidades, a mortalidade absoluta tem sido um pouco maior, em torno de 12% a 14%, refletindo melhor a prática clínica. Com base no estudo Gusto-1, o maior ensaio sobre trombolíticos no IAM já realizado, o ativador do plasminogênio tecidual parece produzir maior benefício global que a estreptoquinase, associando-se a uma redução absoluta da mortalidade de 1% (6,3% vs. 7,3%), o que equivale a uma redução relativa de 15%. Devido ao preço do ativador do plasminogênio tecidual recombinante (tPA) ser excessivamente maior, a estreptoquinase (SK) deve ser a droga trombolítica de eleição em nosso meio.     		Autores

    Fernando Oswaldo Dias Rangel - Doutorando de Cardiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Presidente do Departamento de Emergência e Terapia Intensiva da Sociedade de Cardiologia do Estado do Rio de Janeiro; Médico da Unidade Coronariana do Hospital Pró-Cardíaco; Médico do CTI de pós-operatório do Instituto Nacional de Cardiologia de Laranjeiras.

    Roberto Esporcatte - Professor Assistente de Cardiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (FCM/Uerj); Coordenador Médico da Unidade Coronariana do Hospital Pró-Cardíaco.


                   A clássica indicação para o tratamento trombolítico do IAM é a presença de quadro clínico compatível com isquemia miocárdica aguda refratária ao uso de nitrato sublingual, em associação a alterações eletrocardiográficas (ECG) com supradesnível de segmento ST > 0,1mV em duas ou mais derivações contíguas ou padrão de bloqueio de ramo recente. O Quadro resume as principais contra-indicações absolutas e relativas ao uso dos agentes trombolíticos referendadas pela Sociedade Brasileira de Cardiologia.
               A SK é constituída por uma cadeia polipeptídica única cuja ligação ao plasminogênio forma um complexo ativo capaz de clivar pontes peptídicas de outras moléculas de plasminogênio, levando à ativação da plasmina. A dose recomendada é de 1.500.000 unidades administradas em infusão por 60 minutos. A recomendação de não-utilização rotineira de heparina como terapia coadjuvante da trombólise com SK é ainda bastante controversa. No estudo AMI-SK, com quase 500 pacientes, a enoxiparina como terapia coadjuvante foi superior ao placebo, determinando melhor resolução de ST, maior taxa de fluxo Timi-3 (58,7% vs. 70,3%, p = 0,01) ao final de cinco a dez dias e sugerindo menor incidência de óbito, infarto ou angina em 30 dias (13,4% vs. 21%).
               Outros problemas da SK são relacionados à sua antigenicidade, propiciando imunossensibilização e reações alérgicas e recomendando que seja evitada sua readministração no período entre cinco dias e dois anos após uma primeira exposição. A hipotensão arterial ocorre especialmente com maior velocidade de infusão (> 500 unidades/kg/min) e pode ser controlada com reposição de cristalóides, interrupção ou redução da velocidade de infusão, ou mesmo com associação de aminas vasoativas como a dopamina. Sangramento é a complicação mais comum, com pequenas hemorragias nos sítios de punção em 3% a 4% dos pacientes.
               Grandes sangramentos são menos comuns, e o risco de hemorragia intracraniana é < 1%, elevando-se a 1,6% nos pacientes acima de 70 anos.
               O tPA apresenta grande fibrinoespecificidade e, quando ligado à fibrina, aumenta ainda mais sua afinidade pelo plasminogênio. Outra importante propriedade do tPA é a sua curta meia-vida (três a quatro minutos), o que impõe prolongada e complexa administração: 15mg em bolo + 0,75mg/kg (máximo = 50mg) em 30 minutos + 0,5mg/kg (máximo = 35mg) em 60 minutos. Diferentemente da SK, o tPA necessita da administração concomitante de heparina não-fracionada venosa (que deve ser mantida por pelo menos 24-48 horas) para manter a patência vascular e prevenir a reoclusão, o que representa uma dificuldade a mais. A heparinização deve ser implementada com ajuste de doses baseado no peso, com ataque de 60U/kg (máximo = 4.000U), seguida de infusão de 12U/kg/h (iniciar com máximo = 1.000U/h), objetivando tempo de tromboplastina parcial ativado entre 50 e 70 segundos. Embora ainda não incorporada nas recomendações das principais sociedades de cardiologia, a substituição da heparina não-fracionada pelas heparinas de baixo peso molecular surge como prática e promissora opção terapêutica. No estudo Hart-2, a taxa de patência vascular (Timi-2 ou 3) foi maior com enoxiparina do que com heparina não fracionada (80,1% vs. 75,1%), com menor incidência de reoclusão (5,9% vs. 9,8%). A principal complicação com o uso de tPA é o sangramento, e, em pacientes acima de 70 anos, a incidência de acidente vascular encefálico é maior do que com a SK (2,6% vs. 1,6%).

    Peso < 70kg, pressão arterial > 170/95mmHg e heparinização agressiva são outros fatores associados à maior incidência de hemorragia cerebral. Estes agentes trombolíticos já plenamente incorporados ao arsenal terapêutico ainda apresentam importantes limitações, como a falha em obter patência coronariana em 15% a 20% dos pacientes, 10% a 15% de reoclusão e o risco de hemorragia intracraniana. Entre os novos agentes trombolíticos desenvolvidos para suplantar estas limitações, as drogas obtidas por manipulações da molécula nativa do tPA, também denominadas ativadores de plasminogênio de terceira geração, onde se destacam o r-PA (ou reteplase), o n-PA (ou lanoteplase) e o TNK-tPA (ou tenecteplase), são as mais amplamente avaliadas em ensaios clínicos. Outros agentes em estudo são a estafiloquinase recombinante e o ativador do plasminogênio obtido de uma espécie de morcego hematófago (bat PA). Estes agentes têm em comum prolongada meia-vida, o que possibilita administração em bolo. Três deles (TNK-tPA, estafiloquinase e bat PA) apresentam elevada fibrinoespecificidade, com conseqüente mínima degradação de fibrinogênio, e teoricamente todos seriam mais potentes na lise do trombo intracoronariano. Recente revisão de 38 ensaios envolvendo estes novos agentes concluiu que o rPA e o TNK-tPA são semelhantes ao tPA em termos de eficácia e segurança (Figura). Embora no estudo InTime-II on-PA apresentasse a mesma eficácia que o tPA em relação à mortalidade, a taxa de hemorragia intracraniana foi significativamente maior (1,12% vs. 0,64%), o que impediu a sua comercialização. Em contraponto à vantagem da administração em bolo, todos estes mutantes do tPA necessitam de heparinização plena por 24-48 horas. Entre os novos agentes, apenas o tenecteplase foi recentemente lançado no Brasil, com preço semelhante ao do tPA.
               Os benefícios da terapia trombolítica ou da angioplastia primária independem da idade, do sexo e da maioria das características basais. Entretanto os pacientes que mais se beneficiam com as estratégias de reperfusão são aqueles tratados mais precocemente, os idosos, aqueles com IAM de parede anterior, ou com outros aspectos de alto risco.

    Terapia combinada de
    trombolítico + antagonistas
    da GPIIb/IIIa

              Embora o ácido acetilsalicílico promova inequívoca redução da mortalidade por IAM, sua ação antiplaquetária é relativamente fraca, pois decorre da inibição apenas da via do tromboxane A2. Os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa são potentes agentes antiplaquetários que bloqueiam a via final comum da agregação e adesão plaquetária. Em face das crescentes evidências de que grande parte do mecanismo fisiopatológico responsável pelo freqüente insucesso da trombólise está relacionada à ativação plaquetária, diversos estudos com a combinação de dose reduzida de trombolíticos e GP IIb/IIIa têm sido desenvolvidos.
               O estudo Timi-14, um dos mais importantes estudos- piloto nesta linha de investigação, avaliou o uso concomitante do abciximab com vários esquemas de tPA ou SK. Ao final de 90 minutos, as taxas de fluxo Timi-3 foram de 32% para abciximab isolado, um valor comparável à SK isolada em outros estudos; 34% a 46% para SK + abciximab; e 61% a 76% para tPA (meia dose) + abciximab, em comparação com 57% para tPA (dose plena) isolado. Estes resultados promissores não foram confirmados em grandes ensaios.
               No estudo Gusto-5, com mais de 16.500 pacientes, o esquema rPA (meia dose) + abciximab, quando comparado com rPA (dose padrão), não produziu diferença de mortalidade de 30 dias (5,6% vs. 5,9%). Houve benefício moderado com a terapia da combinação em relação à incidência de reinfarto não-fatal (2,3% vs. 3,5%), isquemia recorrente (11,3% vs. 12,8%), necessidade de revascularização e outras complicações não-fatais do infarto. Não houve aumento das taxas de hemorragia intracraniana, mas a combinação aumentou o risco de outros sangramentos.
               O estudo Assent-3 incluiu 6.095 pacientes com IAM e comparou três esquemas: tenecteplase (dose plena) + enoxiparina, tenecteplase (meia dose) + heparina não-fracionada + abciximab, e tenecteplase (dose plena) + heparina não-fracionada. Os objetivos primários (mortalidade em 30 dias, reinfarto ou isquemia refratária) foram significativamente menores nos grupos abciximab e enoxiparina em relação ao grupo heparina não-fracionada, e equivalentes entre si: 11,1% (abciximab), 11,4% (enoxiparina) e 15,4% (heparina não-fracionada). O mesmo comportamento foi observado em relação à segurança. Estratégia semelhante foi avaliada no estudo Entire-Timi-23, onde 483 pacientes foram tratados de acordo com quatro esquemas: dose plena de TNK-tPA (com heparina não-fracionada ou enoxiparina) ou meia dose de TNK-tPA + abciximab (com heparina nãofracionada ou enoxiparina). Os resultados sugerem que a enoxiparina está associada a taxas de fluxo Timi-3 semelhantes à heparina não-fracionada na fase inicial da trombólise, com vantagens em relação aos eventos isquêmicos ao final de 30 dias, e semelhante risco hemorrágico. Apesar da pequena casuística, vale ressaltar que a associação TNK-tPA (dose plena) + enoxiparina apresentou a menor taxa de eventos isquêmicos (4,4%), quando comparado com terapia combinada TNK-tPA (meia dose) + abciximab, tanto com enoxiparina (5,5%) como com heparina não-fracionada (6,5%).
               Estes resultados reafirmam a segurança da enoxiparina com o tPA e seus mutantes, o que, pela facilidade e custo- efetividade, parece constituir estratégia atrativa e mais adequada do que a associação de abciximab a trombolítico. Em breve tempo, novos ensaios já em curso devem definir a melhor combinação de trombolíticos e antitrombóticos no tratamento do IAM.
               Em metanálise de seis ensaios e mais de 6.400 pacientes, a trombólise pré-hospitalar reduziu em quase uma hora o tempo para início do tratamento (162min ± 16min vs. 104min ± 7min), contribuindo para diminuir a mortalidade em 17%. No recém-publicado estudo ER-Timi-19, o tempo médio entre a chegada ao atendimento de emergência e o início da trombólise com rPA foi reduzido de 63min para 31min, quando comparadas as abordagens pré-hospitalar e hospitalar. A mortalidade hospitalar foi de 4,7%, com 1% de hemorragia intracraniana.
               A trombólise pré-hospitalar foi comparada com a angioplastia primária no estudo Captim, sendo observada diferença não-significativa nos objetivos compostos de mortalidade global, reinfarto ou acidente vascular encefálico em favor da angioplastia (8,2% vs. 6,2%).
               É importante lembrar que a trombólise pode ser efetiva mesmo em pacientes com mais de 12 horas de evolução, principalmente na presença de sintomas e alterações eletrocardiográficas compatíveis com isquemia em curso. Os benefícios da trombólise tardia estão provavelmente relacionados à patência vascular (hipótese da artéria aberta), com melhor cicatrização ventricular, menor expansão da área de infarto e maior estabilidade elétrica.
               Mais recentemente, o estudo dinamarquês Danami-2 demonstrou que a estratégia de transferência dos pacientes para realizar angioplastia primária reduziu em 40% o risco relativo de óbito, reinfarto ou acidente vascular encefálico, quando comparada com a trombólise hospitalar, desde que não houvesse retardo maior que três horas.

    Trombólise em pacientes de
    alto risco

              Entre os pacientes de maior atenção pela alta mortalidade por IAM destacam-se os subgrupos com tempo de evolução > 4 horas, localização anterior, idade > 65 anos, sexo feminino, supradesnível de ST em mais de seis derivações, bloqueio de ramo adquirido, infarto prévio, pressão arterial < 100mmHg, freqüência cardíaca > 100bpm, diabetes melito, insuficiência cardíaca e choque cardiogênico.

    Trombólise no idoso (classe I se < 75
    anos; classe IIa se 75 anos)

              Com o progressivo envelhecimento da população, é cada vez maior o número de pacientes idosos que apresentam IAM. Independente do tratamento, os idosos têm alta mortalidade, e muitos apresentam comorbidades que podem contra-indicar a terapia trombolítica.
               Estudos pioneiros como Gissi-1 e Isis-2 demonstraram que a mortalidade em pacientes tratados com SK foi três vezes maior nos pacientes > 75 anos, como seria esperado. A mortalidade foi reduzida em termos absolutos em 3,9% (25% vs. 29% com placebo), benefício 50% maior que aquele constatado em pacientes mais jovens (10,7% vs. 8,3%).
               No levantamento feito pelo grupo Fibrinolytic Therapy Trialists´ (FTT), a terapia trombolítica reduziu de forma significativa a mortalidade para pacientes entre 65 e 74 anos (13,5% vs. 16,1% com placebo, p < 0,00001), mas não em pacientes 75 anos (24,3% vs. 25,3%). Em nova análise deste estudo direcionada para idosos > 75 anos e considerados elegíveis para trombólise de acordo com os critérios atuais (elevação de ST ou bloqueio de ramo com até 12 horas de evolução), a mortalidade ao final de 35 dias foi significativamente reduzida (29,4% vs. 26%, p = 0,03). Esta redução absoluta de 34 vidas salvas em mil pacientes tratados é semelhante à observada na faixa de 65 a 74 anos (40 vidas salvas em mil) e maior do que em pacientes < 55 anos (16 vidas por mil).
               Em contraste com os benefícios da trombólise no idoso observados nos ensaios clínicos, outros relatos não detectaram benefícios. Estudo retrospectivo de um banco de dados americano (Medicare) com 7.864 pacientes com idades entre 65 e 86 anos identificou que aqueles com > 75 anos submetidos à trombólise apresentaram mortalidade 38% maior ao final de 35 dias, em especial no sexo feminino. Outro estudo com 37.983 pacientes 65 anos e com IAM não identificou benefício ao final de 30 dias, mesmo após correção para dados demográficos, fatores clínicos e intervenções. Neste mesmo estudo, o subgrupo tratado com angioplastia primária apresentou mortalidade 21% menor, mas, ao final de um ano, as duas estratégias foram benéficas, com vantagem para o grupo tratado com intervenção (redução de mortalidade de 29% vs. 16%).
               Apesar do inquestionável benefício da trombólise para o idoso, sua utilização é bastante limitada, tanto na faixa entre 65 e 75 anos (19% de utilização) como acima de 75 anos (7,4%), em contraste com o emprego em metade dos pacientes com menos de 65 anos.
               Vários são os motivos para explicar estas baixas taxas de utilização, além da preocupação com sangramentos.
               Mais freqüentemente os idosos são atendidos além das seis horas do início dos sintomas, e os achados eletrocardiográficos são menos diagnósticos de IAM. Os sintomas de infarto são menos típicos e a presença de comorbidades pode contra-indicar o uso de trombolíticos.
               De maneira equivocada, o infarto do idoso muitas vezes é considerado de menor risco.
               Em um estudo retrospectivo, a taxa de hemorragia intracraniana pós-trombólise em pacientes 65 anos foi de 1,43%, observando-se relação direta com os seguintes preditores independentes: idade 75 anos, sexo feminino, raça negra, acidente vascular encefálico prévio, pressão arterial 160mmHg, uso de tPA, anticoagulação excessiva (INR 4) e baixo peso ( 65kg para mulheres e 80kg para homens).
               As recomendações atuais são de que a idade não deva impedir a trombólise, classificando-a como IIa em pacientes > 75 anos.

    Sexo feminino
    No estudo Gusto-I, as mulheres apresentaram maior mortalidade em 30 dias (11,3% vs. 5,5%), diferença que cai para 15% após ajustes para características basais, especialmente idade.

    Choque cardiogênico
    No estudo Gusto-I, nos pacientes que não apresentavam choque cardiogênico, o tPA determinou redução de mortalidade e da taxa de desenvolvimento de choque, quando comparado com SK. Entretanto, nos pacientes com choque houve tendência não-significativa para menor mortalidade com SK. No estudo Gusto-III, os pacientes com choque cardiogênico melhoraram com tPA, mas não se beneficiaram com rPA.
    Não há dados randomizados demonstrando a eficácia e a segurança do balão de contrapulsação intraaórtica e trombólise no choque cardiogênico pós-IAM, mas há sugestões de eficácia segundo observações dos estudos Shock e Gusto-1. Assim, a presença de choque cardiogênico deve ser vista como fator limitante da eficácia, e não como contra-indicação ao uso de trombolíticos. Neste contexto, o implante da contrapulsação intra-aórtica deve ser feito cuidadosamente por profissionais experientes, sem que se retarde o início da trombólise.

    Seleção do agente trombolítico
    Tanto para pacientes jovens como para idosos que se apresentam com evidência de isquemia miocárdica aguda, a questão central é se o paciente é candidato à trombólise. Se indicada a trombólise, a seleção do agente poderá ser feita com dados oriundos do estudo Gusto-1, onde 12% e 4% dos pacientes tinham mais de 75 e 80 anos, respectivamente. Na faixa etária acima de 75 anos, o tPA em regime acelerado de administração determinou redução não-significativa da mortalidade (19% vs. 21% com SK), mas com expressiva maior incidência de hemorragia intracraniana (2,1% vs. 1,2%). Em pacientes > 85 anos houve tendência a menor mortalidade com SK (29,4% vs. 30% com tPA), mas os dados são muito limitados.

    Marcadores de reperfusão
    pós-trombólise

              A qualidade do fluxo coronariano obtida com a trombólise depende de vários fatores, como a hemodinâmica (pressão de perfusão coronariana, freqüência cardíaca, drenagem venosa), anatomia local (tamanho e tônus vasculares, localização, gravidade, extensão e geometria da lesão), quantidade de trombo residual (tempo para reperfusão, retrombose, ativação plaquetária e atividade da trombina) e fatores celulares (função endotelial, expressão de moléculas de adesão, interações imunológicas e integridade microvascular). A patência vascular (fluxo Timi 2 ou 3) pode ser obtida em 60% a 75% dos pacientes, mas apenas a reperfusão ideal ou completa (Timi 3) se traduz em real redução da mortalidade (3,7% vs. 7% com fluxo Timi 2). Os pacientes com fluxo Timi 3 também se caracterizam por menores picos de marcadores de necrose miocárdica, menos anormalidades de contração segmentar e menor depressão da fração de ejeção. Os benefícios da reperfusão plena se estendem a longo prazo, observando-se menor mortalidade ao final de dois anos (7,9% vs. 15,7%, fluxo Timi 0, 1 ou 2).
               Apesar de importante, a detecção clínica da reperfusão não pode ser feita de maneira totalmente confiável na maioria dos pacientes. Por diversos motivos, o desaparecimento da dor torácica não pode ser utilizado como indicativo da eficácia terapêutica. O comportamento dos marcadores de necrose miocárdica pode ser útil na identificação da reperfusão. A reperfusão obtida nas seis horas iniciais de evolução do IAM determina alterações da cinética de liberação dos marcadores, reduzindo o tempo entre o início do infarto e o pico de CK, assim como um aumento na magnitude do pico de CK em relação ao tamanho do infarto. Isto é mais evidente quando a reperfusão ocorre nas primeiras quatro horas. Mais recentemente, foi descrito que relações entre os níveis séricos aos 60 minutos após o início da trombólise e basais de mioglobina 4, de CK-MB 3,3 e de troponina I 2 forneceram probabilidades de Timi II ou III de 90%, 88% e 87%, respectivamente.
               As arritmias de reperfusão podem oferecer pequena contribuição na análise da eficácia da trombólise, pois as mais freqüentemente observadas, como a taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular, também o são em pacientes não-submetidos ou malsucedidos com a terapia trombolítica. Uma arritmia que tem sido correlacionada com a restauração da patência vascular é o ritmo idioventricular acelerado, freqüentemente denominado taquicardia ventricular lenta.
               Com freqüência entre 60bpm e 125bpm, a maioria dos episódios é de curta duração, terminando abruptamente, alentecer gradualmente antes do término ou ser suprimida pela aceleração do ritmo de base. Habitualmente não há necessidade de nenhum tratamento antiarrítmico, pois não há evidências de que possa induzir taquicardia ou fibrilação ventricular. Se houver repercussão clínica (rara) com distúrbio hemodinâmico ou angina, recomenda-se aceleração da freqüência de base com atropina ou marca-passo atrial.
                A regressão ou resolução da elevação do segmento ST após a terapia trombolítica é considerada um marcador de reperfusão e de valor prognóstico, permitindo identificar potenciais candidatos à angioplastia de resgate. Ao final de três horas, a resolução completa do ST ( 70% de resolução), parcial (30% a 70%) ou ausente (< 30%), correlacionou-se com taxas de mortalidade ao final de cinco semanas de 2,5%, 4,3% e 17,5% (p < 0,0001), respectivamente. A regressão de ST em três horas foi o preditor mais potente de mortalidade e, quando possível, a análise mais precoce (em 60-90 minutos) pode orientar e antecipar a decisão acerca da intervenção hemodinâmica. A rápida resolução de ST também se correlaciona com o achado de recanalização precoce com adequada perfusão miocárdica e melhor contratilidade segmentar. Por outro lado, a permanência de infradesnível de ST em derivações não-relacionadas ao infarto ou oscilações recorrentes (elevação ou depressão) de ST após a resolução inicial do ST identificam pacientes de alto risco para eventos adversos. A presença de ondas Q patológicas ou inversão de onda T no ECG de admissão está associada com pior resposta à trombólise, perfusão miocárdica inadequada e alterações de contratilidade segmentar, enquanto que o não-desenvolvimento de ondas Q pressupõe menor extensão e intensidade de disfunção ventricular e melhor perspectiva de recuperação funcional.

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