- No túbulo proximal. Por exemplo: inibidores da
anidrase carbônica, que apresentam limitada ação
hipotensora.
- Alça de Henle. Por exemplo: ácido etacrínico e
furosemida. Não usados na HAS, a não ser quando esta
estiver associada a insuficiência renal ou a ICC com
disfunção sistólica.
- Túbulo distal. São agentes poupadores de potássio,
pouco eficientes no controle da PA, mais utilizados
em associação com tiazídicos. Por exemplo: amilorida,
triantereno e espironolactona.
- Porção final da alça de Henle e túbulo contornado distal - diuréticos tiazídicos. Os mais utilizados para controle pressórico. Por exemplo: hidroclorotiazida e indapamida.
- Cardiosseletividade: é relativa, sendo mais evidente
em baixas doses. Em altas doses, este efeito pode se
perder. São representantes deste grupo o acebutolol
(200-1.000mg/dia), o metoprolol (25-150mg, duas
vezes ao dia) e o atenolol (25-100mg/dia).
- Atividade simpática intrínseca (ASI): apresentam atividade
intrínseca simpática, levando à queda da PA com
menor diminuição da freqüência cardíaca (FC), da performance
cardíaca e dos níveis de renina. São representantes
deste grupo o pindolol (10-30mg, duas vezes ao
dia) e o acebutolol (200 a 400mg, três vezes ao dia). São
utilizados em pacientes hipertensos e bradicárdicos ou
com doença vascular periférica. Apresentam menos efeitos
colaterais que outros betabloqueadores, principalmente
sobre o metabolismo glicídico.
- Lipossolubilidade: os betabloqueadores com esta característica têm uma menor capacidade de atravessar as barreiras hematencefálica e placentária, diminuindo, assim, os efeitos colaterais sobre o SNC e o feto. Os principais representantes são o nadolol (80mg/dia a 240mg/ dia) e o atenolol (Tabela 2).
- vasodilatador;
- neuro-humoral;
- remodelagem;
- proteção renal;
- trombose/fibrinólise;
- aterosclerótico.
- A comparação de IECA (enalapril e lisinopril) com
ACC (felodipina e isradipina) e diurético versus betabloqueadores
em hipertensos idosos foi feita no estudo
Stop-2, e não houve diferença entre as drogas em
relação aos desfechos clínicos relevantes. Mas os IECA
foram superiores, principalmente na prevenção do
IAM (23% com p = 0,018). Notar que os ACC não
foram os mais adequados.
-
No estudo Nordil se comparou diltiazem com betabloqueador
- diurético, e o diltiazem reduziu AVC,
mas perdeu pelo aumento de IAM e ICC.
- Nos estudos ABCD (nisoldipina x enalapril) e Facet
(fosinopril x anlodipina) demonstraram-se menos eventos
cardiovasculares nos diabéticos tratados com IECA
em comparação com os tratados com ACC(27, 28).
- Na metanálise de Pahor, o pior desfecho foi para os
ACC, que foram inferiores às demais drogas, porém,
por exemplo, não se incluiu a nitrendipina(29).
- Na metanálise de Neal comparam-se IECA, ACC e
placebo, e os IECA reduziram significativamente
DAC, AVC e eventos cardiovasculares, e os ACCs
reduziram AVC e eventos, mas não incluíram os estudos
Castel, Facet e Midas, em que os resultados
com ACC foram inferiores(30).
- Com o estudo Life e os que se seguiram houve mudança
de paradigma, de tal modo que os hipertensos
de alto risco devem ter incluído no seu tratamento o
bloqueio da angiotensina II (sartan).
- Não basta a droga reduzir a pressão arterial.
- Dependendo da situação, a escolha do fármaco é
fundamental, já que a mesma redução da PA com as
várias drogas pode levar a reduções diferentes de morbimortalidade
cardiovascular.
- Deve-se lembrar da real possibilidade de aumento
de câncer renal em mulheres jovens com o uso dos
diuréticos.
- A associação de drogas aumenta a eficácia e a
aderência em relação à dose crescente de uma só
droga.
- O atrativo dos IECA e antagonistas da angiotensina
II é crescente.
- Os ACC são de primeira escolha na hipertensão sistólica (nitrendipina), e segunda ou terceira alternativa em outras situações.
-
| São cinco os grandes grupos de hipotensores utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), a saber: diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio e antagonistas dos receptores da angiotensina II (Quadro 1). Na ausência de doença associada iniciamos o tratamento com qualquer deles, entretanto a maioria dos pacientes apresenta doença associada ou complicação da hipertensão. Assim, é mister, na prática, individualizar o tratamento para que não haja agravamento e não piore o quadro metabólico, bem como as funções cerebral, cardíaca, renal e a circulação periférica(1). |
Autor Antonio Alves de Couto Professor Titular da disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense e Coordenador da disciplina de Cardiologia. |
Torna-se importante a análise dos grandes estudos, considerando-se a significância estatística, o intervalo de confiança e o número de pacientes tratados para um bom desfecho (NNT, que, quanto menor, melhor). Aliás, a medicina baseada em evidências surge não para destruir nossa criatividade, mas para estimulá-la. Por esta razão, ao considerarmos efeitos e paraefeitos das drogas, é muito relevante o conhecimento dos trials para uma prática aplicação correta dos mesmos.
São vários os mandamentos para tratamento da hipertensão,
tarefa difícil na prática diária, que inclui controle
da PA, bloqueio neuro-humoral e ação na
remodelagem cardíaca e vascular, além da aderência. A
recomendação geral (Figura 1) tornou-se mais
abrangente, já que, após os estudos HOT e UKPDS,
aprendemos que duas ou mais drogas combinadas são
requeridas em pelo menos 70% dos casos(2, 3), além da
evidente mudança de paradigma após o estudo Life,
em que se reconheceu nos doentes de risco a necessidade
de algum grau de bloqueio do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, em particular com os sartans(4).
Diuréticos
Muito usados até alguns anos atrás, quando sofreram
restrições devido à sua ação deletéria sobre o perfil
metabólico, como aumento de triglicerídeos e de LDL,
diminuição de HDL, hipocalemia, hiperuricemia, resistência
à insulina e alcalose metabólica. Estas alterações
metabólicas podem ser responsáveis pela manutenção
da aterosclerose, apesar do controle pressórico e
da diminuição de outras complicações (AVE, ICC, etc.).
Atualmente, quando utilizados, o são em pequenas doses
e, geralmente, em associação com outros medicamentos
(Quadro 2). Aliás, quando a baixa dose é ineficaz,
pode ser combinado com antagonistas dos canais
do cálcio (ACC), betabloqueadores, inibidores da
enzima conversora da angiotensina (ECA), antagonistas
da angiotensina, rilmenidina, etc. Em verdade, o segredo
para a baixa dose de diurético ser efetiva é proceder-
se à restrição do sódio.
Podemos dividir os diuréticos em quatro grupos,
pelo seu sítio de ação (Tabela 1):
O diurético mais utilizado no tratamento da HAS
é a hidroclorotiazida em doses inferiores a 12,5mg/
dia, situação em que a eficácia anti-hipertensiva é
satisfatória e praticamente sem efeitos adversos, não
agravando a hiperinsulinemia e não alterando os
lipídios. Diuréticos de longa ação, como a clortalidona,
são freqüentemente utilizados e recomendamse
doses inferiores a 15mg/dia. Uma dose de 25mg/
dia eleva o colesterol sérico em 8% a 10%. A clortalidona
em baixas doses (15mg/dia) é tão eficaz quanto
com 25mg e com menos hipocalemia. A dose de
15mg foi utilizada no estudo Tomhs em pacientes
com hipertensão leve(5).
Obviamente, os estudos iniciais demonstraram
superioridade em relação ao placebo nos hipertensos,
com resultados variáveis e não-definitivos em
relação à coronariopatia, como se pode notar: Shep
(6% x 4%); Stop-H (3,9% x 3,8%); MRC (7,2% x
5,9%); Ewphe (13,9% x 11,5%) e Coope (8,2% x
8,1%), ou seja, a prevenção coronariana foi atingida
nos pacientes tratados com diurético, mas não houve
prevenção naqueles distribuídos aleatoriamente ao
betabloqueador(6-8).
Atingindo a meta atual, nova análise do estudo
Shep demonstra que tratamento da hipertensão
sistólica reduz AVC isquêmico e hemorrágico. Este foi
um ensaio multicêntrico no qual foram distribuídos
de modo aleatório 4.736 pacientes com 60 anos ou
mais para receberem clortalidona ou comprimidos de
placebo.
Ensaio sueco em idosos com hipertensão
Este ensaio multicêntrico acerca do tratamento
da hipertensão diastólica confirmou em grande parte
os achados de todos os outros estudos, com uma
redução significativa dos acidentes vasculares cerebrais
e alguma prevenção coronariana. Não se pode
ter certeza se um grupo tratado medicamentosamente
foi melhor do que o outro quanto à prevenção
coronariana(8).
(Swedish Trial of Old People with Hypertension
[Stop-H])
Ensaio Medical Research Council (MRC)
de hipertensão nos idosos
À luz deste ensaio, pode ser hoje afirmado que o
tratamento da hipertensão sistólica isolada foi validado,
embora permaneça incerto qual nível de pressão
sistólica ideal deve ser tratado(7).
vasodilatador com o uso de doses
mais baixas, como 6,25mg/dia a 12,5mg/dia de clortalidona,
admitindo-se, inclusive, que este seja o principal
mecanismo responsável pela diminuição da PA. Não
se observou incremento na ação vasodilatadora com
doses acima de 25mg, e, sim, aumento da diurese, que,
provavelmente, não é responsável pelo controle
pressórico, podendo, como veremos adiante, levar à hipertensão
paradoxal. A vasodilatação é provocada por
efeito direto na musculatura vascular. Há, também, uma
retirada de sódio e água da parede do vaso, diminuição
da responsividade a substâncias vasopressoras, como a
angiotensina II e as catecolaminas, e aumento da sensibilidade
às prostaglandinas vasodilatadoras, do tipo
PGI2 e bradicinina. O efeito diurético pleno é conseguido
após quatro a seis semanas de tratamento.
O tiazídico modificado (indapamida) tem ação
lipídica neutra. Habitualmente se inicia com 1,25mg/
dia, por quatro semanas, e a seguir pode-se aumentar
a dose. As alterações no potássio, na glicose e no ácido
úrico são leves. Entretanto é superior à hidroclorotiazida
em induzir regressão de HVE, reduzir microalbuminúria
e não levar a insuficiência renal. É um
diurético de referência pelo VI JNC. O estudo Livre
mostrou até mesmo superioridade em relação ao
enalapril na redução da HVE. Já se pode utilizar a forma
com maior aderência de liberação lenta de 1,5mg
SR. Tem ação estrutural vascular, reduzindo a rigidez
arterial. É também o único dos diuréticos que preserva
a função diastólica do VE.
Os diuréticos de curta duração, como a furosemida
e a bumetanida, só são utilizados, conforme já referimos,
nos pacientes edemaciados, para os quais múltiplas
doses se tornam necessárias. A metolazona tem 
a
mesma eficiência e pode ser utilizada uma vez ao dia.
Diversos estudos têm demonstrado que os
diuréticos se aplicam com vantagem aos hipertensos
em que se identifique um componente volêmico importante,
como nos obesos e nos negros. Nestes, os
diuréticos são melhores em monoterapia do que os
betabloqueadores. Porém não constituem, necessariamente,
como já vimos, a primeira opção nestes casos.
Na raça branca dá-se o inverso. Já a combinação de
diuréticos com qualquer das drogas citadas apresenta
eficácia comparável em ambas as raças. Devemos, entretanto,
ressaltar que os obesos, por exemplo, têm
hiperinsulinemia que não é reduzida pelos diuréticos.
A clortalidona e os tiazídicos representam os
diuréticos de escolha na HAS. A par dos efeitos
diuréticos das substâncias deste grupo, trabalhos recentes
relatam um efeito 
Para os pacientes portadores de patologia renal,
indicamos os diuréticos de alça quando a creatinina
plasmática for maior que 2mg%. Outra indicação na
HAS refere-se àquela decorrente de alterações de prostaglandinas,
situação que cursa com a hipopotassemia.
Efeitos adversos
Pela diurese induzida, há diminuição da volemia com
queda do fluxo plasmático renal, o que leva ao aumento
da liberação de renina com a conseqüente vasoconstrição,
que prejudicaria o efeito anti-hipertensivo dos
diuréticos. Devido ao seu mecanismo de ação, os tiazídicos
provocam perda de potássio na urina, o que pode induzir
uma hipocalemia grave, principalmente nos indivíduos
portadores de arritmias cardíacas ou em uso de digitálicos.
Verificou-se, também, que há alteração no perfil lipídico,
com aumento dos níveis plasmáticos de LDL, VLDL,
colesterol e diminuição de HDL, constituindo-se, portanto,
numa evidente desvantagem quando analisamos o
risco do paciente hipertenso para o desenvolvimento de
doença aterosclerótica. O mesmo vale para o aumento
da resistência à insulina, que por si só é fator de risco
isolado para doença cardiovascular e HAS primária.
Após 12 meses de uso em pacientes com mais de 60
anos, o aumento do colesterol é discreto; nos indivíduos
jovens, os níveis podem manter-se 20mg acima dos observados
antes do tratamento. Em jovens e velhos, o ácido
úrico pode elevar-se em um ponto no decurso de um
ano, com possibilidade de desenvolver gota. A resistência
à insulina também está aumentada, podendo ocorrer
hiperglicemia, especialmente em diabéticos (Quadro 3).
Outros efeitos colaterais: sabor desagradável, boca
seca, fraqueza, cãibras musculares, irritação gastrintestinal,
erupção cutânea, fotossensibilidade, hipocalemia,
hiponatremia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipercalcemia,
surdez neurossensorial (ácido etacrínico, bumetanida
e furosemida IV), impotência sexual, pancreatite,
mielodepressão, púrpura, hirsutismo (espironolactona).
Em conclusão, apesar dos efeitos adversos metabólicos,
os diuréticos em baixas doses permanecem como
os de preferência em idosos, obesos e negros. Comparados
com placebo, reduzem AVC no idoso. Achamos
muito promissora, entre os diuréticos, a indapamida,
quer isoladamente, quer em associação.
Estudos de aderência com diuréticos convencionais
revelam que, em cinco anos usando diurético isoladamente,
só 46% ainda toleram o medicamento(9).
Betabloqueadores
Estas drogas atuam na redução da PA através de
um mecanismo multifatorial que inclui queda do DC
em 15% a 20%, redução na liberação de renina em
cerca de 60% e bloqueio adrenérgico central, com diminuição
da descarga simpática. Porém levam a um
aumento na resistência periférica total, que tende a
diminuir com a continuação do tratamento, mantendo-
se, no entanto, acima dos níveis pré-tratamento.
Outro aspecto importante é que, exceto o carvedilol,
os betabloqueadores aumentam indesejavelmente a
resistência insulínica.
Podemos, através de diversas características, dividir
estas substâncias por:
O betabloqueador ideal em hipertensos é aquele de
longa ação, cardiosseletivo e eficaz em dose padrão; deve
ter também farmacocinética simples (sem metabolismo
hepático, baixa ligação protéica, nenhuma solubilidade
lipídica e sem metabólitos ativos). Às vezes a ação
vasodilatadora, particularmente em idosos e negros, representa
uma vantagem. A comparação do betabloqueador
vasodilatador com o atenolol, ao fim de um ano,
em hipertensos jovens, entretanto, não oferece vantagens
nos efeitos globais e paraefeitos. A droga ideal deveria
ser lipídio-neutra, como os que têm ASI, ou particularmente
seletiva, como o acebutolol. Em estudos
menores, o celiprolol tem sido promissor, entretanto
mesmo os betabloqueadores clássicos como propranolol
e atenolol tendem a reduzir o colesterol total no sangue
em pacientes com níveis iniciais elevados. Assim, na
prática, o betabloqueador uma vez ao dia é o ideal, porém
é importante avaliar se a cobertura anti-hipertensiva
se mantém após 24 horas.
Os betabloqueadores têm sua principal indicação
na terapêutica do hipertenso e do simpaticotônico jovem,
já que estes pacientes se beneficiam com a redução
da descarga adrenérgica central e suportam bem
os efeitos depressores sobre a contratilidade miocárdica
e a freqüência cardíaca. Entretanto destacamos que,
exceto o carvedilol, estas drogas têm efeito metabólico
indesejável.
Existem diversos produtos disponíveis que se assemelham
em seus efeitos anti-hipertensivos nas doses
equipotenciais. Diferenciam-se pela cardiosseletividade,
pela atividade simpaticomimética intrínseca e pela
lipossolubilidade, dando oportunidade para a adequação
de cada composto às necessidades e dificuldades no
tratamento de cada paciente. Vale citar que todos eles
mantêm intacta sua 
ação anti-hipertensiva nas várias atividades,
posturas e temperaturas corporais.
Com relação à idade, sabe-se que o sucesso da terapia
é maior nos pacientes com menos de 40 anos, decrescendo
progressivamente a eficácia com o aumento da idade,
havendo, inclusive, aumento da suscetibilidade aos
efeitos colaterais. No paciente idoso pode ocorrer
isquemia de extremidades mediada por alfa-receptores,
que, na ausência da oposição dos receptores beta, induzem
a uma vasoconstrição potencialmente deletéria para
a circulação periférica, muitas vezes já comprometida no
idoso. Efeito que não ocorre com betaalfabloqueadores
como o carvedilol. Nos hipertensos com idade média de
59 anos, particularmente os homens brancos, estas drogas
também oferecem bons resultados e, em alguns estudos,
em combinação com os diuréticos, reduzem a mortalidade.
No estudo MRC, em idosos, os diuréticos
reduziram a mortalidade por doença coronariana e os
betabloqueadores não alcançaram este resultado. Em geral,
em negros há níveis reduzidos de renina, bem como
nos idosos, o que justifica a ineficácia do atenolol em
homens negros hipertensos.
Uma regra prática no uso de betabloqueadores consiste
no fato de que, se o paciente não responder com
queda da PA na primeira semana, não adianta substituir
por outro betabloqueador.
Na gravidez, o uso do betabloqueador deve ser
cauteloso, visto que aumenta a contratilidade uterina
e promove hipoglicemia e bradicardia fetal.
O emprego isolado destas drogas também é
desaconselhável, pois, por mecanismos que envolvem aumento
da retenção de sódio e vasoconstrição periférica e
renal mediada por receptores alfa, pode levar à hipertensão
paradoxal, sobretudo em pacientes com renina plasmática
baixa, já que nos hiperreninênicos a significativa redução da
renina contrabalançaria os efeitos hipertensivos citados.
Pelos motivos já enumerados, é importante avaliar os
efeitos metabólicos advindos da terapia betabloqueadora.
Há, portanto, redução nos níveis de HDL da ordem de
13% e aumento nos níveis de triglicerídeos em torno de
24%. Analisando-se estes dados em conjunto, com referência
aos diuréticos, no que concerne às alterações no
perfil lipídico induzidos pelo tratamento, torna-se fácil imaginar
o motivo pelo qual a morbimortalidade por doença
coronariana mantém-se insistentemente elevada durante
tantos anos de sucesso no controle pressórico clássico imposto
aos nossos pacientes.
No Happy Trial foi comparado betabloqueador com
diurético em hipertensos de 40 a 64 anos (HCT2 50mg x
atenolol 100mg), e não houve diferença de mortalidade.
Efeitos colaterais
Fadiga, sonolência, irritação gastrintestinal, depressão,
bradicardia, impotência sexual, aberrações mentais,
hipoglicemia, pesadelos e insônia. Estes efeitos são mais
graves e comuns com o propranolol e menos intensos
com os outros betabloqueadores. Há relato de síndrome
lupus like com o uso de acebutolol (Quadro 4).
Precauções de uso
Deve haver precauções de uso em ICC, bloqueio
cardíaco de segundo e terceiro graus, asma brônquica,
doença arterial oclusiva crônica e diabetes melito
insulinodependente.
Em realidade, os betabloqueadores constituem, hoje,
com manuseio adequado, as drogas de primeira linha
para tratamento da insuficiência cardíaca, inclusive grau
IV (Copernicus), tendo como pilar o carvedilol.
O labetalol é um alfabetabloqueador combinado mas
com atividades predominantemente alfabloqueadoras
quando dado por via endovenosa ou oral. Ele irá diminuir
a pressão arterial rapidamente quando administrado na
forma de infusão. Este modo é favorecido pelos obstetras
no tratamento de pacientes com eclâmpsia grave.
Verdadeira revolução ocorreu recentemente, quando
se comparou droga ativa (atenolol) com antagonista
da angiotensina (losartan) nos pacientes de alto risco.
O trial denominado Life mostrou vantagens nos
desfechos do antagonista da angiotensina, inclusive
com redução temporal do número de diabéticos. Mais
recentemente ainda se demonstrou a utilidade nos hipertensos
leves moderados (Scope Trial).
O Quadro 5 e a Figura 2 apontam estes aspectos
importantes na utilização dos betabloqueadores.
No AASK Trial foram comparados tratamentos ativos
na HAS - ramipril x metoprolol x anlodipina -, todos
com função renal reduzida, e a doença renal terminal
e a morte reduziram-se mais significativamente com
ramipril em relação a metoprolol e anlodipina.
A adesão dos betabloqueadores convencionais em
cinco anos é de apenas 46%.
Inibidores da enzima
É a classe de drogas que determina melhor qualidade
de vida ao hipertenso após os sartans. Os principais
produtos incluem o captopril, cuja dose inicial é
de 6,25mg de 8h/8h, e o lisinopril, com dose inicial
diária de 10mg, que pressupõe uma menor necessidade
do ajuste da dose do que os outros fármacos do
grupo. Ultimamente, têm-se utilizado também o
ramipril, o benazepril e o fosinopril, já disponíveis no
Brasil, além do cilazapril e do trandolapril (o único
que faz perder peso)(11, 12).
Constituem um grupo quimicamente diverso de
drogas que exercem seus efeitos por bloqueio, em
variados níveis, da entrada de cálcio na célula. Os
bloqueadores do cálcio foram divididos em três tipos.
conversora da angiotensina
Mais recentemente, outros inibidores da ECA têm
sido utilizados, entre os quais os de maior destaque
são o perindopril e o ramipril (Tabela 3)(13, 14).
Os novos inibidores da ECA podem ser classificados
de acordo com o íon zinco ligado à cininase II.
Em decorrência teremos radicais sulfidrila, carboxil e
fosforil. Entre os inibidores da ECA com radical
sulfidrila, e que são pró-drogas, podemos citar o
alacepril e o moveltipril. O benazepril e o ramipril
apresentam uma meia-vida maior do que o enalapril;
já o perindropril tem um pico de ação maior, enquanto
o quinapril e o espirapril têm uma meia-vida menor.
Produzem queda da PA por aumento de substâncias
vasodilatadoras (bradicinina e prostaglandina) e
diminuição da angiotensina II, que é vasoconstritora.
O captopril possui em sua molécula o radical
sulfidrila, que lhe confere a propriedade de impedir a
progressão da vasculopatia diabética. O lisinopril, desprovido
deste radical, promove, no entanto, uma redução
da proteinúria em pacientes com doença renal.
Todos os compostos do grupo induzem diminuição
da resistência à insulina. O que é de particular importância,
já que a HAS é uma síndrome endócrino-metabólica
com hiper-resistência à insulina.
Os inibidores da ECA atuam favoravelmente no
perfil lipídico, sendo sugerido, inclusive, um efeito
antiaterogênico. Representam, portanto, as drogas que
possibilitam boa qualidade de vida aos pacientes.
Em comparação com a nifedipina, reduzem de
forma semelhante a PA, mas com menor incidência
de efeitos colaterais que esta. Os efeitos indesejáveis
incluem tosse induzida pelo aumento da bradicinina
(que pode ser atenuada usando-se sulfato ferroso), diminuição
do apetite, alterações hematológicas leves e,
principalmente, rash cutâneo.
Sob o ponto de vista prático, os inibidores da ECA,
e particularmente o benazepril e o ramipril, pela sua
ação prolongada, constituem, em nossa opinião, o baluarte
para o tratamento da HAS, além do perindopril.
Realçamos, entretanto, que nos negros e velhos estas
drogas devem ser evitadas, por apresentarem uma ação
subótima, dependendo do polimorfismo genético da
ECA e do angiotensinogênio. Por outro lado, casos há
em que se obtêm benefícios com estas drogas, isoladamente
ou com associações, nestes dois grupos.
São drogas de primeira escolha nos portadores de
HAS associada com hiperinsulinemia, diabetes, HVE e
doença coronariana. Os inibidores da ECA também são
de primeira escolha nos pacientes hipertensos que não
sejam negros ou velhos. Como referimos, são indicados
aos hipertensos diabéticos, principalmente por causa do
benefício contra glomeruloesclerose progressiva, e porque
não alteram para pior a regulação da glicose. O sítio
da vasodilatação é um importante aspecto, tanto é que o
captopril diminui a fração de filtração e a nifedipina aumenta;
em contrapartida, o captopril reduz a albuminúria
e a nifedipina a aumenta. A vasodilatação pré-glomerular
dos antagonistas do cálcio pode aumentar a pressão
intraglomerular e a albuminúria, enquanto a dilatação
pós-glomerular dos inibidores da ECA pode ser benéfica.
Na insuficiência renal hipertensiva, estes fármacos
alentecem a progressão para estágios mais avançados, diferentemente
dos betabloqueadores.
Não devem ser usados em grávidas e nos hipertensos
com estenose da artéria renal bilateral ou em rim
único. Nestes casos, os inibidores da ECA podem determinar
grave insuficiência renal, por abolir o efeito
vasoconstritor da artéria eferente, essencial para a função
renal, decorrente da ação da angiotensina II. Não
devem ser utilizados também no hiperaldosteronismo
primário e na coarctação da aorta. Em relação aos idosos,
a inibição da ECA em brancos é eficaz. Por outro
lado, em hipertensos masculinos negros e idosos, o
captopril não é superior ao placebo, talvez porque o estado
hiporreninêmico seja importante nestes casos.
Quando associados com hidroclorotiazida, a dose
não deve exceder 12,5mg do diurético, já que doses mais
elevadas não aumentam o efeito anti-hipertensivo. Inclusive,
esta associação é mais lógica do que aumentar a
dose do inibidor da ECA. Embora aditiva, a associação
de inibidor da ECA com betabloqueador não é de escolha.
Em relação à associação com antagonistas do cálcio,
há benefício, particularmente com o verapamil.
O entendimento dos múltiplos mecanismos da
HAS orienta-nos para a terapêutica adequada, que,
obviamente, deverá ser respaldada na modificação de
sua história natural. Assim, 68% dos hipertensos brancos
apresentam, no mecanismo da HAS, a resistência
insulínica, e, em conseqüência, o inibidor da ECA se
torna importante terapêutica nestes casos (Figura 3).
No estudo Race foram comparados ramipril
(2,5mg) e atenolol (50mg) em hipertensos com HVE.
Ambos reduziram a PA, porém o atenolol praticamente
não reduziu a HVE, diferentemente do ramipril (redução
de 11% em seis meses).
Um dos mandamentos a ser respeitados no tratamento
da HAS é a relação vale/pico, que deve ser superior
a 0,50. Quando tal não ocorre, há flutuação da
PA, que permite lesão de órgão-alvo, como, por exemplo,
o AVC. Entre os IECA de maior relação temos o
perindopril (resultado favorável demonstrado no estudo
Progress) e o ramipril (resultado muito bom na
prevenção cardiovascular de alto risco, como no estudo
Hope). Por outro lado, o captopril tem vale/pico
de apenas 38%, justificando os resultados subótimos
dos estudos Capp e UKPDS. Por esta razão, o captopril
na HAS deve ser preferencialmente usado somente na
crise hipertensiva(13).
O estudo de Lewis demonstrou que, entre pacientes
tratados com anti-hipertensivos (com e sem inibidor
de ECA), os que recebiam, além do anti-hipertensivo,
também o inibidor da ECA apresentavam uma redução
de cerca de 40% da progressão para óbito, diálise
e transplante renal ao longo de quatro anos. Este estudo
demonstrou então que a redução da pressão é importante,
mas que, além disto, precisamos de uma outra
ação, a que os antagonistas de AII e os inibidores da
ECA apresentam(14).
Outro aspecto importante na HAS é que estudos comprovam
que, quando temos três populações, uma com
quantidade de excreção de proteína normal (< 150mg/l),
outra com quantidade de excreção de proteína começando
a aumentar (150-300mg/l), e uma terceira com quantidade
de excreção de proteína muito alta (> 300mg/l),
geralmente observa-se que a população normal vive mais.
Assim, a proteção renal conferida pelos IECA por
bloquearem a ação da angiotensina II na arteríola
eferente é responsável pela proteção renal (Figura 4)(15).
No estudo Microhope, por exemplo, houve redução
de nefropatia de 24% com o ramipril.
Em resumo, o substancial benefício conferido pelos
IECA na HAS se deve a mecanismos múltiplos:
Bloqueadores do cálcio
São drogas particularmente eficazes no idoso,
sendo igualmente eficazes em negros e brancos. Podem
ser selecionados como monoterapia inicial, especialmente
se alguma destas condições estiver presente:
angina de peito, fenômeno de Raynaud,
taquicardia supraventricular ou ventricular (coração
normal). Várias formulações estão disponíveis, com
liberação que cobre 24 horas, representando a escolha,
já que aqueles de meia-vida curta podem até
aumentar a mortalidade.
Tipo I
Composto basicamente pelas diidropiridinas e tendo
a nifedipina como principal representante, é administrado
na dose inicial de 10mg de 8h/8h e produz
vasodilatação arterial periférica e coronariana, com
diminuição da pós-carga e aumento do fluxo
coronariano. Seu discreto efeito vasodilatador é anulado
pela resposta simpática à vasodilatação periférica.
Não exerce influência sobre o sistema de condução.
Pela reduzida relação vale/pico, só se utiliza a forma
Gits, que demonstrou benefício na HAS de alto risco
(estudo Insight)(16).
Devemos tomar cuidado com a possibilidade de
insuficiência cardíaca, que ocorre em 2% dos pacientes
em conseqüência do efeito inotrópico negativo direto
desta droga. Pode ser utilizado nos hipertensos
coronarianos, particularmente em associação com os
betabloqueadores. O modelo ideal de indicação dos
bloqueadores do cálcio na HAS é representado pelos
casos que cursam com resistência periférica elevada,
como ocorre nos hipertensos negros e nos idosos.
O inconveniente da utilização desta droga é a presença
de cefaléia, parestesia e edema pré-tibial. É bem
absorvida por via oral, sendo metabolizada em nível
hepático, não necessitando de redução da dose para
qualquer taxa de fibrilação glomerular (Quadro 6).
No estudo Stone, 1.632 pacientes entre 60 e 79
anos de idade com pressão arterial acima de 160/
95mmHg foram distribuídos de modo aleatório para
receberem nifedipina ou placebo. Este ensaio, sendo
conduzido numa população de chineses, não poderia
oferecer nenhuma informação acerca da cardiopatia
coronariana, pois que esta afecção é rara na China. Portanto
houve uma redução estatisticamente significativa
nos acidentes vasculares cerebrais (16 no grupo da
nifedipina e 36 no grupo placebo) e, de grande importância,
não houve excesso de mortalidade decorrente de
câncer ou de outras doenças cardiovasculares.
Tipo II
É representado pelo verapamil (dose inicial de
40mg de 8h/8h) e pelo diltiazem (dose inicial de 30mg
de 6h/6h). Já há formas de liberação lenta de diltiazem
e verapamil, o que se adequou bem ao princípio de
tratamento ideal da hipertensão arterial. Reduzem
pouco a resistência periférica, deprimem a contratilidade
cardíaca, com diminuição do consumo de oxigênio;
agem sobre o sistema de condução, sendo providos
de efeitos eletrofisiológicos e antiarrítmicos e
dificultando a condução do impulso elétrico. Não devem,
portanto, ser usados em associação com betabloqueadores.
O estudo Nordil, com utilização do diltiazem, mostrou
que esta droga foi tão efetiva quanto a diurética, o
betabloqueador ou ambos em prevenir AVC, infarto do
miocárdio e outras mortes cardiovasculares(17).
No estudo Vamphyre comparou-se verapamil SR
com anlodipina, e a eficácia foi igual, porém houve
aumento da atividade simpática com anlodipina e redução
com verapamil.
O verapamil é uma boa opção terapêutica na hipertensão
da gravidez ou no idoso sem bloqueio cardíaco e
com boa reserva muscular ou na dissecção aórtica.
Outros BC sintetizados recentemente compreendem
a nimodipina, a nicardipina, a nitrendipina e a
isradipina, todas pertencentes ao grupo das diidropiridinas,
bem como a anlodipina e a lacidipina. A
anlodipina foi avaliada no estudo Tomhs, junto com
mais quatro drogas, e foi a eleita para reduzir a PA
com mínimos efeitos adversos e por ser a mais bem
tolerada. A cefaléia e o edema de tornozelo permanecem
como os efeitos adversos mais freqüentes das diidropiridinas.
O benefício em longo prazo tem relação
com o permanente efeito diurético leve. A lacidipina
protege contra dano vascular e mortalidade, mesmo
em doses que não cheguem a reduzir a PA. Experimentalmente,
os bloqueadores do cálcio protegem lesão
glomerular após nefrectomia subtotal, por reduzir
o crescimento glomerular compensatório.
Com relação à associação com diuréticos, o benefício
vai depender do bloqueador de cálcio. Assim, no
caso do verapamil e do diltiazem há benefício, enquanto
que para a nifedipina e outras diidropiridinas não
há benefício (efeito não-aditivo). Além disso, as diidropiridinas
são eficazes mesmo com alta ingesta de
sódio, e duvida-se que o sódio baixo na dieta possa
potencializar o efeito. A combinação de inibidor da
ECA com verapamil reduz mais a microalbuminúria
do que qualquer das drogas isoladamente.
Os BC são extensamente metabolizados no fígado,
mas possuem diferentes modos de excreção. A nifedipina
é excretada preferencialmente por via renal, o verapamil
o faz por via hepática, e o diltiazem tem um padrão
ambíguo de excreção.
As contra-indicações ao uso dos BC são mais importantes
e freqüentes com relação ao verapamil, incluindo
BAV, choque e insuficiência cardíaca. Evita-se também sua
associação com os betabloqueadores e antiarrítmicos. A
nifedipina e o diltiazem encontram sua principal restrição
na gestação, em virtude de seu potencial teratogênico.
Infelizmente, os bloqueadores de cálcio com relação
vale/pico reduzida, aqueles que elevam a freqüência cardíaca
e aqueles de meia-vida curta, como a nifedipina,
aumentam significativamente a morbimortalidade dos
pacientes hipertensos. Assim, no momento atual, apenas
os bloqueadores do cálcio que não estejam nesta situação,
como o verapamil de ação prolongada, a nifedipina
Gits, a lacidipina, a anlodipina, a felodipina, a nitrendipina
(estes últimos associados a betabloqueador) e o
diltiazem de ação prolongada, podem ser usados com
segurança na HAS(18). Já se utiliza o verapamil sob a forma
de cronoterapia (menor liberação inicial).
Os seguintes estudos comprovaram aumento de
sobrevida com uso de diidropiridínicos na HAS: Insight,
Syst-Euro e China Syst.
Syst-Euro e China Syst
Estes dois estudos, muito bem delineados e com
vários desdobramentos, representam um grande marco
da medicina baseada em evidências, pois demonstraram
o benefício indiscutível do bloqueador de cálcio
nitrendipina no tratamento dos hipertensos idosos(19).
A nitrendipina pode ser usada como primeira linha
na hipertensão, conforme apontam os estudos.
No estudo Syst-Euro foram incluídos mais de 4 mil
pacientes com hipertensão sistólica isolada, e o
fármaco reduziu as complicações cardíacas, com mortalidade
41% menor, desfechos cardiovasculares diminuídos
em 33% e os cardíacos fatais e não-fatais
em 33%. Neste estudo, o número total de pacientes
estudados foi de 4.995 em uso de nitrendipina de
10mg a 40mg, e seus resultados apontaram que, em
cada mil pacientes tratados por cinco anos, foram
evitados 29 AVCs e 53 mortes cardiovasculares. Perplexidade
positiva de benefício ocorreu quando se
utilizou nitrendipina em diabéticos com hipertensão
sistólica. A droga mostrou-se redutora de complicações,
em particular de AVC, e neste grupo foi bem
superior a diurético e betabloqueadores na proteção
contra este evento.
Estudo recente demonstra também que a nitrendipina,
diferentemente dos diuréticos e dos
betabloqueadores, diminuiu a demência em
50%. Quando há perda de função renal na HAS,
não se consegue reduzir a PA para os níveis desejados
sem um antagonista do cálcio, e o rim
não é prejudicado.
No estudo Syst-China os mesmos benefícios do Syst-
Euro foram verificados em grande população chinesa.
As drogas bloqueadoras do cálcio constituem
um grupo heterogêneo em que algumas não são
benéficas, outras têm efeito neutro e outras têm
claro benefício, como é o caso, por exemplo, da
nitrendipina. Compreendem-se, assim, os aspectos
aparentemente controversos da utilização dos
bloqueadores de cálcio, pois não podemos falar em
efeito de classe. Na clínica, é necessário o uso dos
conhecimentos advindos da medicina baseada em
evidências(20).
Para finalizar, realçamos alguns aspectos de fundamental
importância a respeito dos bloqueadores dos
canais de cálcio: 1) estas drogas representam venda
de bilhões de dólares; 2) são mais prescritas no tratamento
da hipertensão arterial sistêmica; 3) não se
pode admitir que haja efeito de classe. Portanto as
verdades científicas se referem especificamente às drogas
utilizadas nos grandes estudos, que apontam para
bloqueadores de cálcio específicos, ora com efeito
neutro em relação à morbimortalidade cardiovascular,
ora com efeito deletério (que pode ser dependente
do tipo de formulação com diferentes relações vale/
pico), ora com efeitos benéficos, no caso, por exemplo,
da nitrendipina.
A aderência dos ACC em cinco anos é de 75%.
Antagonistas da angiotensina II
Existem receptores específicos para a ação da angiotensina
II (AII) em vários locais do organismo. Entre
estes, que vão desde AT-1 até AT-7, os mais importantes,
de acordo com os conhecimentos atuais, são AT-
1 e AT-2. Estes receptores podem ser ativos ou inativos.
Em conseqüência dos efeitos da AII em AT-1,
haverá vasoconstrição e proliferação celular.
no receptor AT-1
A AII pode ser produzida por outras vias além da
transformação de AI para AII por intermédio da cinase
II, local em que atuam os inibidores da ECA e, em
conseqüência, elevam os níveis de bradicinina. Portanto
o bloqueio da cinase II permite que haja, com o
tempo, o fenômeno de escape parcial, que é constatado
na clínica após cinco meses de uso destas drogas.
Obviamente, se bloquearmos o receptor específico AT-
1 da AII, não teremos tal fenômeno.
Os receptores AT-2 estão relacionados com a diferenciação
celular, efeitos no embrião e no feto, na
angiogênese e na cicatrização. A possível grande implicação
clínica do bloqueio AT-1 com liberação AT-
2, promovido pelo sartan, é a antiproliferação. Assim,
enquanto os efeitos AT-1 são proliferadores, a liberação
AT-2 é antiproliferante (ação em fosfatases e núcleo
celular).
O bloqueio AT-1 promovido por drogas como os
sartans determina vasodilatação e inibição do crescimento,
que serão de utilidade na HAS e na insuficiência
cardíaca.
Estas drogas, descobertas em 1982, ligam-se ao
receptor de modo específico e, ainda, bloqueiam a resposta
da AII.
Os receptores AT são encontrados, por exemplo,
no coração, e os subtipos de AT-3 a AT-7 ainda não
são suficientemente conhecidos. Além do coração, são
encontrados em vasos, rins, adrenal e cérebro.
Os inibidores da ECA apresentam efeito benéfico,
em parte, por aumento do óxido nítrico (NO)
e da PGI2; entretanto aumentam os níveis de noradrenalina.
Em conseqüência da bradicinina, o paciente
poderá apresentar tosse, angioedema, disfunção renal e
hipotensão. Tais efeitos não ocorrem com o sartan.
Como os IECA não liberam os receptores AT-2, sua
cardioproteção é menor.
Conforme já referido, os grandes problemas dos
IECA são os paraefeitos, bem como o escape da AII.
Entretanto os bloqueadores de AT-1, além de melhorarem
a hemodinâmica aguda e crônica, como os IECA,
têm efeitos mais específicos e seletivos, sem os paraefeitos.
Tal como com os inibidores da ECA, os antagonistas
do receptor da angiotensina II devem ser usados
com cautela em pacientes com estenose arterial renal.
Eles podem causar deterioração da função renal nestes
pacientes, embora isto tenha menos propensão de ocorrer
com os sartans do que com os inibidores da ECA.
Em relação à capacidade para o exercício, esta é pouco
modificada tanto pelos IECA como pelos sartans.
Entre os sartans disponíveis no momento podemos
citar o losartan, o valsartan, o candesartan e o telmisartan.
Todos agem de modo semelhante (Quadro 7), entretanto
há aspectos a se realçar: 1) o losartan isoladamente
tem vale/pico menor que 0,50, enquanto o
telmisartan tem valor de 0,90; 2) o losartan reduz o
ácido úrico; 3) todos permitem aderência superior a 91%
com efeitos adversos não-diferentes do placebo; 4) constituem
drogas de uso obrigatório, mesmo que associadas,
em diabéticos e em hipertensos de alto risco.
No estudo Renaal, o tempo para dobrar a creatinina, a
evolução para insuficiência renal terminal e o desfecho composto
de insuficiência renal mais morte diminuíram em 20%
no grupo tratado com losartan. O estudo provou que, do
ponto de vista renal, não há toxicidade do antagonista de
cálcio, porque o antagonista baixou a pressão arterial(21-23).
No estudo Life se comprovou a superioridade de
losartan x atenolol.
No Prime Registry com irbesartan, nos estudos
IDNT e Irma II, demonstrou-se o benefício deste
fármaco em hipertensos diabéticos em estágio inicial e
avançado da doença renal(22, 23).
Por outro lado, no estudo Marval se demonstrou
a utilidade do valsartan, com superioridade em relação
a microalbuminúria, comparando-se nos hipertensos
com tal condição valsartan x anlodipina.
A aderência dos sartans em cinco anos é de 91%.
Há estudos em andamento com valsartan (Value) e
telmisartan (On Target), e já há evidências da superioridade
destas drogas, como o candesartan, em HAS leve
a moderada (Scope). Deveremos evitar os sartans em
adolescentes femininas em idade fértil.
Drogas anti-hipertensivas que
deprimem o SNC
Alfametildopa
Age no SNC através do estímulo aos receptores alfa-
2-adrenérgicos (pré-sináptico) do tronco cerebral (centro
vasomotor). Também pode agir sobre os neurônios periféricos
(pouca importância).
No SNC, a alfametildopa é transformada em alfametil
norepinefrina, sendo liberada do neurônio adrenorreceptor
para estimular alfaadrenorreceptores centrais, reduzindo o
influxo simpático do SNC e, com isso, a PA, além de reduzir
levemente a freqüência e a performance cardíaca. Seu
uso leva à redução da massa cardíaca, mas infelizmente seu
emprego crônico determina, após anos, vários efeitos colaterais
severos, como as reações auto-imunes.
Doses habituais
Via oral, 250-1.000mg, duas vezes ao dia;
intravenosa, 250-1.000mg de 4h/4h ou 6h/6h, podendo
levar à tolerância. Início da ação: 1h-3h; pico de 3h-
5h; duração de 12 horas.
Efeitos colaterais
Impotência ou perda da ejaculação, congestão nasal,
retenção de sal e água, irritação gastrintestinal,
hipotensão postural (menos comum do que com a
clonidina e o guanabenz), boca seca, galactorréia,
fibrose retroperitoneal (rara), colite ulcerativa aguda,
ginecomastia, hepatite crônica, provas de função hepática
anormais com ou sem necrose hepática, sedação,
depressão do SNC, teste de Coombs positivo, febre
aguda, miocardite (rara), artralgia, síndrome auto-imune
(teste para anticorpo antinuclear positivo em 10%
e célula LE em 20%), anemia hemolítica e síndrome
de Parkinson (rara). A alfametildopa deve ser evitada
no feocromocitoma e na hepatopatia ativa, quando do
uso de inibidores da MAO, visto que pode ocorrer crise
hipertensiva grave. Pode levar a efeito rebote com a
retirada abrupta (não-habitual).
Clonidina
É um derivado imidazólico cujo mecanismo de
ação é semelhante ao da alfametildopa, levando à diminuição
da atividade adrenérgica sobre o coração, os
rins e os vasos periféricos, diminuindo, assim, a PA, a
FC e a performance cardíaca. Só deve ser utilizado em
pacientes que tenhamos certeza de que não abandonarão
o tratamento, devido à freqüente hipotensão
postural acarretada pelo seu uso. Vem sendo usada
quando outras drogas não conseguem controlar a HAS,
como terceira ou quarta droga do esquema terapêutico.
Outra aplicação se daria em desordens psiquiátricas
e na síndrome da retirada de opiáceos. Tem a vantagem
de ser de baixo custo. É, depois do captopril, a
droga de escolha na urgência hipertensiva, na dose de
até 0,100mg de hora em hora.
Dose habitual
Via oral, 0,1-0,6mg, duas vezes ao dia.
No estudo Apis se utilizou clonidina transdérmica
em HAS estágios I e II, e 56% estavam sob controle
em um ano, sem rebote ou paraefeitos sérios.
Alfa-1-Bloqueadores
O prazosin, o terazosin e o doxazosin bloqueiam
o receptor alfa-1 pós-sináptico. Relaxam a musculatura
lisa da próstata, razão pela qual se opta, nestes
casos, pelo doxazosin em hipertensos prostáticos, na
dose de 1mg a 2mg ao dia. Pode ser associado com
betabloqueador na HAS do feocromocitoma. No estudo
All Hat se demonstrou o risco do uso crônico
do doxazosin em hipertensos(25).
Efeitos colaterais
Hipotensão postural, sintomas visuais, boca seca,
constipação, retenção urinária e impotência. Deve ser
evitado em coronariopatia, insuficiência vascular periférica,
diabetes melito, glaucoma e prostatismo.
Vasodilatadores de ação sobre a musculatura lisa
Hidralazina
Age no território arterial, tendo uma ação direta e
outra mediada pelas prostaglandinas sobre a musculatura
lisa destes vasos. Devido a este fato, os antiinflamatórios
não-hormonais podem diminuir sua ação.
Diminui a RVP e reflexamente aumenta a FC e
a performance cardíaca, além de aumentar as circulações
renal, coronariana e hepática. Não deve ser
usada em doses acima de 200mg/dia, já que são freqüentes
os relatos de psicose, pancitopenia,
neuropatia, sangramento gástrico, deficiência de
piridoxina e síndrome lupus like. Particularmente,
estes achados são observados em pacientes com baixa
capacidade de acetilação da droga e/ou com uso
de doses entre 300mg/dia e 400mg/dia por muitos
anos. Retém água e sal e sua ação é potencializada
pelo uso de diuréticos. Outra associação freqüente
é com os betabloqueadores.
Doses habituais
De 50mg a 200mg divididos em quatro tomadas
por via oral; 10mg a 20mg por via intravenosa ou 10mg
a 50mg por via intramuscular, de 6h/6h (pode haver
tolerância). Início de ação em 10-20min, com pico em
20-40min e com duração de 2-6h.
Efeitos colaterais
Além dos já comentados, temos: hipertrofia do
VE, náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, cefaléia e
taquicardia. Evitar seu uso nos portadores de lúpus.
Drogas de ação imidazolínica
Corte transversal da medula demonstra o núcleo
reticular lateral rico em receptores Im1, e drogas como
a rilmenidina, que atuam nesta região, promovem redução
da PA, com desativação adrenérgica e sem
sedação, que decorre de ação alfa-2 em outra região
(núcleo do trato solitário). Esta droga tem vários efeitos
positivos nos hipertensos (Quadro 8).
Trata-se de droga de primeira linha, indicada também
para os obesos, na apnéia do sono, no ronco e no
hiperadrenergismo, não tendo efeito rebote. É particularmente
útil na síndrome plurimetabólica, já que
também reduz a resistência insulínica e a microalbuminúria
e melhora a dislipidemia.
Realçamos que a rilmenidina é um simpaticolítico
que se distingue inteiramente dos demais, inclusive pela
sua aderência, que se iguala à do placebo(26).
Associação de drogas
Temos observado, nos estudos publicados recentemente,
que, em grande parte deles, mais de
50% dos indivíduos têm que fazer uso de duas ou
três drogas para que o objetivo de controlar a hipertensão
arterial seja efetivamente alcançado.
Algumas dessas associações são questionáveis,
como, por exemplo, betabloqueador e IECA, pois nenhum
estudo mostrou qualquer ganho para a redução
da pressão, a não ser pós-infarto do miocárdio. Em
hipertensão, entretanto, é uma associação não-recomendada.
Com a nova meta terapêutica da HAS, percebese
a superioridade da associação de drogas, em associação
fixa ou não (Tabela 5). No estudo Athes se
utilizou ramipril com hidroclorotiazida em associação
fixa em 624 pacientes, e houve superioridade
significativa da associação e com menos efeitos adversos.
Alguns requisitos são necessários para uma combinação
segura e eficaz de duas drogas hipotensoras,
tais como: 1) os mecanismos de ação das drogas devem
ser diferentes, mas complementares; 2) a eficácia
anti-hipertensiva deve ser maior do que com drogas
individuais; 3) deve ocorrer somatório total ou
parcial das propriedades de proteção tecidual das
drogas; 4) os efeitos hemodinâmicos e humorais
devem ser minimizados, assim como os efeitos colaterais.
Entretanto há ainda relutância, porque 
os médicos
sempre foram treinados a ajuste de doses, contudo
a combinação ajudará a chegar ao alvo, pois é mais
fácil e mais barata para médicos e pacientes. Mas certamente
há vantagens, como melhor aderência, melhor
ajuste de doses e maior eficácia. As melhores
combinações, fixas ou não, são uma droga antiga e
uma nova (Figura 5).
Em relação à proteção renal, obtêm-se resultados
aditivos com a associação de IECA com antagonistas
dos canais do cálcio (Quadro 9).
Outras drogas
Drogas ainda em fase de aplicação clínica incluem
omapatrilato e bloqueadores de endotelina.
O omapatrilato age em endopeptidase, elevando
o nível de fator natriurético atrial e bloqueando
angiotensina II. Foi estudado mais na ICC, no
Impress Trial e Overture, mas sem aparentes vantagens
com os IECA. Parece determinar com maior
freqüência edema angioneurótico. Por sua vez, os
bloqueadores de endotelina, como o bosentan, têm
utilidade em especial na HAS provocada pela ciclosporina.
Os bloqueadores da neurocinina poderão ser úteis
para aliviar sintomas e hipertensão da pré-eclâmpsia,
já que a placenta produz proteína NKB ou neurocinina
B, que leva à HAS.
O fenoldopan é agonista periférico da dopamina
com efeitos na pressão arterial.
Considerações finais